抗生素的發(fā)明和使用給人類戰(zhàn)勝病原菌感染提供了力量，然而因為抗生素的濫用，以細(xì)菌為代表的病原體通過進(jìn)化產(chǎn)生抗性從而抵抗抗生素的殺傷作用。作為最早出現(xiàn)的一類抗生素，β-內(nèi)酰胺類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應(yīng)癥廣及臨床療效好的特點，得到了廣泛使用。細(xì)菌可以通過表達(dá)β-內(nèi)酰胺酶來抵抗β-內(nèi)酰胺藥物的殺傷作用。隨著微生物學(xué)、化學(xué)、藥學(xué)等學(xué)科交叉發(fā)展，對β-內(nèi)酰胺酶進(jìn)行研究，開展對其檢測分型并有針對性地開發(fā)其抑制劑對于克服細(xì)菌耐藥，挽救患者生命有重要意義。

　　關(guān)于β-內(nèi)酰胺藥物殺菌原理，國際上有一種*的理論，認(rèn)為β-內(nèi)酰胺抗生素通過抑制參與細(xì)胞壁合成的酶，即青霉素結(jié)合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs)，導(dǎo)致細(xì)胞壁受損從而使細(xì)菌裂解死亡。β-內(nèi)酰胺藥物可以抑制PBPs，這主要是由β-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點所導(dǎo)致的。β-內(nèi)酰胺類抗生素具有共同的環(huán)結(jié)構(gòu)，該環(huán)與PBPs的底物——D-丙氨酸-D-丙氨酸具有驚人的結(jié)構(gòu)相似性。而早在1970年，RockefellerUniversity的三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，通過抑制一條與PBPs作用途徑無關(guān)的通路，可以使原本對青霉素敏感的肺炎鏈球菌對青霉素耐藥，這提示我們青霉素殺菌可能存在其他通路。后來發(fā)現(xiàn)青霉素讓細(xì)菌死亡的途徑依賴于一種可以降解細(xì)胞壁肽聚糖的酶，這種酶就是自溶素。最近有研究對自溶素精確調(diào)節(jié)肽聚糖降解以及青霉素如何讓這一過程失控給出了詳細(xì)的解答：青霉素通過影響Tacl這種調(diào)控自溶素的酶，使之表達(dá)減少，從而使自溶素從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)移到細(xì)胞壁，最后導(dǎo)致肽聚糖被降解直至細(xì)菌死亡。同時，除了抗生素直接殺死細(xì)菌的機制外，最新研究發(fā)現(xiàn)，不同類型的抗生素在刺激細(xì)菌應(yīng)激時會造成細(xì)菌本身活性氧簇(reactiveoxygenspecies,ROS)持續(xù)積累，最終產(chǎn)生或加強殺菌效果。β-內(nèi)酰胺類藥物在作用于細(xì)菌時也同樣會導(dǎo)致細(xì)菌自身ROS不斷積累最終達(dá)到致死效果，甚至ROS還有幫助氨芐西林裂解細(xì)菌的功能。隨著科研的不斷深入，β-內(nèi)酰胺類藥物導(dǎo)致細(xì)菌死亡的途徑也不斷會有新的發(fā)現(xiàn)，可能β-內(nèi)酰胺類藥物在引起細(xì)菌死亡時，同時存在著多種途徑[3,8-11]，但是只要其中一種途徑被阻礙時，細(xì)菌耐藥也可能由此產(chǎn)生。